Leczenie osteoporozy pomenopauzalnej

 

obraz: żródło freepik

 

Autor: dr. Jolanta Osieleniec

Klinika Reumatologii i Immunologii

Szpital Specjalistyczny im. J. Dietla w Krakowie

 

Definicja osteoporozy

Osteoporoza to układowa choroba szkieletu, charakteryzująca się upośledzoną wytrzymałością kości, co prowadzi do zwiększonego ryzyka wystąpienia złamań. Wytrzymałość kości jest uwarunkowana gęstością mineralną kości (BMD) i jakością tkanki kostnej.

Osteoporozę dzielimy na pierwotną (osteoporoza pomenopauzalna oraz osteoporoza związana z wiekiem) i wtórną będącą następstwem różnych schorzeń współtowarzyszących czy stosowania leków mających negatywny wpływ na metabolizm kostny najczęściej glikokortykosteroidów (GKS).

Złamanie niskoenergetyczne definiuje się jako złamanie do którego doszło na skutek działania siły, która nie spowodowałaby złamania zdrowej kości (złamanie z wysokości własnego ciała, lub złamanie samoistne) [1,2]

Epidemiologia

Występowanie osteoporozy wzrasta wraz z wiekiem. Dotyka ona częściej kobiet niż mężczyzn. Grupami najbardziej narażonymi są kobiety w okresie menopauzy oraz osoby starsze po 70 roku życia. Osteoporozę rozpoznaje się u ok. 25-30% kobiet po menopauzie oraz u ok 8 -15% mężczyzn powyżej 50 roku życia. Życiowe ryzyko złamania u kobiety 50-letniej wynosi ok. 40%, a u mężczyzny ok. 13%. Złamania w przebiegu osteoporozy to przede wszystkim złamania kręgów, kości promieniowej, kości ramiennej i bkk udowej [2, 3,4].

W Polsce problem osteoporozy dotyka 2,1 mln osób, z czego większość tej grupy bo aż 1,7 mln stanowią kobiety. Od 2012 do 2018 roku liczba chorych kobiet wzrosła o 9,7% (z 1,57 mln do 1,72 mln), liczba chorych mężczyzn wzrosła o 11,9% (z 0,36 mln do 0,40 mln). [5]

Złamania osteoporotyczne będące najgroźniejszymi powikłaniami osteoporozy mogą prowadzić do zwiększenia chorobowości i śmiertelności. Po złamaniu bliższego końca kości udowej (bkku), w ciągu roku umiera co piąta kobieta i co czwarty mężczyzna. Z tych, którzy przeżywają, ok 30-40% pozostaje niepełnosprawna. Często potrzebna jest pomoc osób trzecich, która wiąże się ze wzrostem kosztów opieki medycznej [3]

Cel leczenia

Celem leczenia osteoporozy jest zmniejszenie ryzyka złamań.

Kompleksowa terapia osteoporozy obejmuje m.in. eliminację modyfikowalnych czynników ryzyka złamań, właściwą suplementację witaminy D i wapnia, farmakoterapię oraz zapobieganie upadkom

 

Suplementacja wapnia i witaminy D

Witamina D

Określenie „witamina D” odnosi się do grupy rozpuszczalnych w tłusz­czach związków sterolowych, głównie cholekalcyferolu (wita­mina D3) oraz w mniejszym stopniu ergokalcyferol (witamina D2).

Witamina D wywiera korzystny wpływ na kość zarówno przez bezpośrednie działanie na gospodarkę wapniowo-fosforanową (jest niezbędna do prawidłowej mineralizacji układu kostnego) jak i  przez korzystne oddziaływanie na mięśnie, 

Podstawowym źródłem cholekalcyferolu jest synteza skórna z 7-dehydrocholesterolu pod wpływem promieniowania ultrafioletowego B, oraz wchłanianie w jelicie cienkim z pokarmem pochodzenia zwierzęcego. Ergokalcyferol syn­tetyzują rośliny i grzyby

Zapotrzebowanie organizmu na witaminę D tylko częściowo może być pokryte z pożywienia. Główne pokarmowe źródła witaminy D to tłuste ryby, żółtko jaja, masło i pełnotłuste produkty mleczne, jednak uwzględniając ilość tych produktów w diecie to w praktyce trudne jest codzienne pokrycie dobowego zapotrzebowania na witaminę D z diety.

Cholekacyferol hydroksylowany jest w wątrobie do 25-hydroksy-witaminy D czyli 25(OH) D3, stę­żenie tego metabolitu, uważa się za najlepszy wykładnik zaopatrzenia organizmu w witaminę D. Dalsza przemiana 25(OH)D3 do aktywnej postaci witaminy D (kalcytriolu) przebiega w nerkach poprzez aktywność 1-alfa-hydroksylazy

Do głównych przyczyn niedoboru witaminy D należą: zmniejszona synteza skórna (okres jesienno-zimowy, filtry p/słoneczne, u osób starszych synteza może być obniżona nawet 4-krotnie w porównaniu do osób młodych), niedostateczna podaż z pożywieniem, choroby nerek, zespoły złego wchłaniania, stosowanie leków zaburzających metabolizm witaminy D (np.leki przeciwdrgawkowe).

Przed rozpoczęciem suplementacji w celu dobrania odpowiedniej dawki witaminy D, zaleca się, by oznaczyć stężenie 25(OH)D3 z surowicy krwi. Suplementacja witaminy D powinna być zindywidualizowana w zależności od wieku, masy ciała, ekspozycji na słońce, nawyków żywieniowych oraz stylu życia.

Podawanie witaminy D doustnie tj. cholekacyferolu  jest zalecane w dawce  1000-2000 IU/dobę w ramach profilaktyki osób dorosłych (19-65rż) w okresie niedostatecznej ekspozycji na słońce (czyli w okresie jesienno -zimowym) , natomiast u osób  po 65 rż  oraz osób unikających ekspozycji na słońce przez cały rok. Przy dużych niedoborach witaminy D podaje się dawki większe, zależne od stopnia jej niedoboru, a po osiągnięciu prawidłowego stężenia 25(OH)D  stosuje się dawki podtrzymujące.  U osób z otyłością lub z zespołem upośledzonego wchłaniania może być konieczne zwiększenie dawki cholekalcyferolu.

Przeciwwskazaniami do podawania witaminy D będą np. aktywna sarkoidoza,  hiperwitaminoza D, hiperkalcemia.

U osób z niewydolnością nerek wskazany będzie alfakalcydol,  u chorych z bardzo upośledzoną funkcją wątroby -  kalcyfediol albo kalcytriol. Kalcytriol i alfakalcydol są niewskazane do uzupełniania niedoborów witaminy D w zdrowej populacji. [2, 6,7]

 Wapń

Dobowe zapotrzebowanie na wapń u osób starszych wynosi 1200mg /dobę, optymalnie powinien być on dostarczany z pożywieniem.

Najlepszym źródłem wapnia w diecie są przetwory mleczne. Pokarmy ograniczające wchłanianie wapnia to szpinak i inne warzywa zawierające kwas szczawiowy, spożywane w dużych ilościach ziarna zbóż zawierające kwas fitynowy.

W przypadku  braku odpowiedniej podaży wapnia z pokarmami konieczna jest jego dodatkowa suplementacja. 

Do czynników upośledzających wchłanianie wapnia należą m.in.: nadmierna podaż fosforu w diecie, niedobór witaminy D czy przewlekłe stosowanie inhibitorów pompy protonowej (przy zwiększonym pH soku żołądkowego wchłanianie wapnia jest zmniejszone). Wapń w postaci węglanu wapnia (zawiera najwięcej, bo 40% wapnia elementarnego) lub innych związków, takich jak cytrynian, glukonian czy mleczan wapnia, zażywa się doustnie razem z posiłkami, w dawce dobowej 500-1000mg (wapnia elementarnego), zależnej od podaży wapnia w diecie., Przy dawce większej niż 500mg wapnia elementarnego należy podawać go w dawkach podzielonych [2]

 Farmakoterapia osteoporozy pomenopauzalnej

W ramach leczenia farmakologicznego osteoporozy pomenopauzalnej wyróżniamy dwie podstawowe grupy leków: leki antyresorpcyjne – hamujące proces resorpcji kości oraz anaboliczne tj stymulujące kosciotworzenie.  Do leków antyresorpcyjnych należą: bisfosfoniany ( alendronian, risedronian, ibandronian i zoledronian) i denosumab.

Lekiem o działaniu anabolicznym są analogi PTH (teryparatyd i abaloparatyd) oraz romososumab.

Leki antyresorpcyjne zapobiegają dalszej degradacji tkanki kostnej, nie powodują jednak wzrostu grubości beleczek kostnych i liczby połączeń między nimi. Leki o działaniu anabolicznym stymulują głównie tworzenie nowej kości (wskutek pobudzającego działania na osteoblasty), a w mniejszym stopniu jej resorpcję.

Efekt przeciwzłamaniowy leków zależy od wyjściowego ryzyka złamania badanej grupy chorych (Tabela nr 1)

Tabela 1. Skuteczność przeciwzłamaniowa leków stosowanych w leczeniu osteoporozy 

	Redukcja złamań kręgów	Redukcja złamań pozakręgowych	Redukcja złamań BKKU
Alendronian	+	+	+
Risedronian	+	+	+
Zoledronian	+	+	+
Ibandronian	+	Analiza post hoc	-
Denosumab	+	+	+
Teryparatyd	+	+	b.d
Abaloparatyd	+	+	-
Romososumab	+	+	+

 

+ skuteczność udowodniona w randomizowanych badaniach klinicznych

b.d- brak wiarygodnych danych (na podstawie Osteoporos Int. 2013 Jan;24(1):23-57)

Analiza post – hoc: Działanie udowodnione w powtórnej analizie badania klinicznego

Warunkiem skuteczności leczenia farmakologicznego jest wyrównanie bilansu wapniowo-fosforanowego oraz uzyskanie i utrzymanie optymalnego stężenia 25(OH) D w surowicy

Niewyrównana hipokalcemia jest przeciwwskazaniem do podania leków antyresorpcyjnych.

Wybór postępowania terapeutycznego w osteoporozie pomenopauzalnej zależy od wieku pacjentki, schorzeń współtowarzyszących, oraz możliwości pacjentki dostosowania się do zasad przyjmowania danego leku. [2,8]

 

Leki antyresorpcyjne (bisfosfoniany i denosumab)

Bisfosfoniany:

 

Bisfosfoniany są obecnie najczęściej stosowanymi lekami w leczeniu osteoporozy.

Są one analogami pirofosforanu, wykazują duże powinowactwo do wapnia dlatego łączą się z hydroksyapatytami kości, tworząc wiązania oporne na hydrolizę enzymatyczną, przez co blokowana jest resorpcja tkanki kostnej przez osteoklasty.

Doustne bisfosfoniany charakteryzują się bardzo niską biodostępnością z tego powodu konieczne jest ich przyjmowanie na czczo (na ok. 1 godz. przed posiłkiem), popijanie szklanką przegotowanej wody, nie można się kłaść bezpośrednio po zażyciu przez ok. 1 godzinę.  Dla bisfosfonianów podawanych dożylnie biodostępność wynosi 100%.

Nie zaleca się stosowania bisfosfonianów u osób z klirensem kreatyniny<30 ml/min (risedronian, ibandronian) lub <35 ml/min (alendronian, zoledronian). Dostępne formy bisfosfonianów  i sposób ich dawkowania przedstawiono w tabeli nr 2.  

 

Tabela 2. Dostępne formy bisfosfonianów i sposób ich dawkowania w osteoporozie pomenopauzalnej

Bisfosfonian	Postać i dawkowanie
Alendronian	p.o.  70 mg 1/tydzień
Risedronian	p.o.  35 mg 1/tydzień
Ibandronian	p.o.  150 mg 1/miesiąc  oraz i.v.  3 mg  co 3 mies.
Zoledronian	i.v. 5 mg 1 raz w roku

 

Zaburzenia przełyku utrudniające jego opróżnianie (np. zwężenie, skurcz wpustu żołądka), zmiany zapalne przełyku  oraz niemożność utrzymania pozycji stojącej lub siedzącej przez co najmniej 30 min są bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania doustnych form bisfosfonianów. Ostrożność należy również zachować u pacjentów z chorobami błony śluzowej żołądka lub dwunastnicy. 

Przy stosowaniu dożylnych form bisfosfonianów mogą wystąpić krótkotrwałe objawy tzw. „reakcji ostrej fazy” nazywane również „objawami grypopodobnymi”, są to ogólne osłabienie, bóle mięśni i stawów, ogólne rozbicie sporadycznie gorączka (częściej po zoledronianie niż ibandronianie). Objawy te zwykle pojawiają się w ciągu doby po podaniu pierwszej dawki leku, w większości przypadków mają łagodny przebieg, nie wymagają leczenia, ustępują samoistnie w ciągu 2-3 dni od podania leku, na ogół nie nawracają przy kolejnych podaniach[2,8].

Denosumab

Denosumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko ligandowi RANK, przez co uniemożliwia jego połączenie z receptorem RANK na powierzchni prekursorów osteoklastów i osteoklastów.  Denosumab hamuje powstawanie, funkcjonowanie i przeżycie osteoklastów zmniejszając w ten sposób resorpcję kości.

W leczeniu osteoporozy denosumab podawany jest podskórnie w dawce 60 mg, co 6 miesięcy.

Zaprzestanie terapii DSB wiąże się z nasileniem obrotu kostnego, spadkiem BMD i zwiększonym ryzykiem złamań kręgów, w tym złamań wielokrotnych szczególnie u pacjentów z już przebytym złamaniem kręgów, dlatego nie zaleca się przerw w leczeniu, a w razie konieczności odstawienia denosumabu należy zastosować inny lek hamujący resorpcję (bisfosfonian) [2,8-12]

Leki anaboliczne( analogi PTH i Romosozumab)

 

Analogi PTH

Teryparatyd (rekombinowany ludzki PTH1-34) i abaloparatyd (zmodyfikowany peptyd 1-34 podobny do

parathormonu (PTH) stymulują tworzenie kości poprzez wpływ na osteoblasty.

Teryparatyd stosowany jest podskórnie w dawce 20 µg 1 × dz. Jest wskazany u chorych z ciężką osteoporozą i licznymi złamaniami, w razie niemożności przyjmowania lub nieskuteczności innych leków (wystąpienie nowego złamania).

Całkowity maksymalny czas leczenia nie może przekroczyć 24 miesięcy

Przeciwwskazania: hiperkalcemia, ciężka niewydolność nerek, inne choroby metaboliczne kości, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej o niewyjaśnionej przyczynie, stan po napromienianiu kośćca, nowotwór złośliwy układu kostno-szkieletowego lub przerzuty do kości (przeciwwskazanie bezwzględne). Przerwanie terapii teryparatydem powoduje zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD) w ciągu roku, choć redukcja ryzyka złamań

utrzymuje się przez 1–2 lata. Stosowanie bisfosfonianu lub denosumabu po teryparatydzie (terapia sekwencyjna) chroni przed resorpcją kości i może zwiększać BMD

Abaloparatyd w grudniu 2022r został zarejestrowany przez EMA (Europejska Agencja Leków) do leczenia osteoporozy pomenopauzalnej [2,8 ].

Romosozumab– to przeciwciało monoklonalne blokujące sklerostynę (inhibitor osteoblastów) przez co stymuluje kościotworzenie. Stosowany jest w dawce 210 mg podskórnie co miesiąc przez 12 miesięcy, następnie należy kontynuować lek antyresorpcyjny. Wskazany jest do stosowania w ciężkiej osteoporozie u kobiet po menopauzie obciążonych bardzo dużym ryzykiem złamań.  Przeciwwskazane jest stosowanie romososumabu  u pacjentów  obciążonych ryzykiem sercowo-naczyniowym [2,8 ]

 

Terapia sekwencyjna osteoporozy

Terapia sekwencyjna osteoporozy polega na zastosowaniu leków o różnym lub podobnym mechaniźmie działania w odpowiedniej kolejności tak aby poprawić skuteczność leczenia czyli uzyskać dalsze zmniejszenie ryzyka wystąpienia złamań.

Najbardziej optymalny model terapii sekwencyjnej obejmuje zastosowanie w pierwszej kolejności leku stymulującego kościotworzenie (anabolicznego), a następnie preparatu antyresorpcyjnego.

Ponieważ czas trwania terapii anabolicznej ograniczony jest do maksymalnie 18-24 miesięcy,  a jej zakończenie  wiąże się z postępującym spadkiem BMD tym bardziej należy pamiętać o wdrożeniu leczenia antyresorpcyjnego po leczeniu anabolicznym.

W odwrotnym schemacie przy wcześniejszym zastosowaniu leku antyresorpcyjnego, a bezpośrednio po nim teryparatydu szczególnie w pierwszych 6 miesiącach leczenia obserwuje się zmniejszenie BMD głównie w zakresie bliższego końca kości udowej.

Jeżeli jednak zastosowania teryparatydu po wcześniejszym leczeniu denosumabem jest konieczne, to wówczas korzystniejsze wydaje się zastosowanie terapii skojarzonej, czyli jednoczasowe podawanie denosumabu i teryparatydu. W przeciwieństwie do teryparatydu zastosowanie romosozumabu po wcześniejszej terapii bisfosfonianem spowodowało dalszy wzrost BMD [8, 13-17].

Pismiennictwo:

1. Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis and Therapy. JAMA 2001;856:785-794.
2. Głuszko P. , Tłustochowicz W., Korkosz M. Osteoporoza. W: Gajewski P. (red) Interna Szczeklika 2020. Wydawnictwo Medycyna Praktyczna. Kraków 2020: 2144-2150
3. Janiszewska M i in. Osteoporoza jako problem społeczny – patogeneza, objawy i czynniki ryzyka osteoporozy pomenopauzalnej Probl Hig Epidemiol 2015, 96(1), s. 107-110.
4. Czerwiński E, Boczoń K, Kumorek A. Epidemiologia złamań osteoporotycznych. Post Nauk Med 2012, 3: 206-212.
5. Raport „NFZ o zdrowiu – osteoporoza” listopad 2019 r., źródło: https://zdrowedane.nfz.gov.pl/course/view.php?id=47
6. Płudowski P.,. i wsp. (2023): Guidelines for Preventing and Treating Vitamin D Deficiency: A 2023 Update in Poland. Nutrients. 15, 695
7. Marcinkowska M. i in.Plejotopowe działanie witaminy D. Choroby Serca i Naczyń 2019, tom 16, nr 1, 45–52, DOI: 10.5603/ChSiN.2019.000
8. Piotr Głuszko et al. Guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Poland. Update 2022. Endokrynol. Pol. 2023; 74 (1). DOI: 10.5603/EP.a2023.0012
9. Lewiecki EM. New and emerging concepts in the use of denosumab for the treatment of osteoporosis.Ther Adv Musculoskelet Dis. 2018 Nov; 10(11): 209–223.
10. Tsourdi E et al. Discontinuation of denosumab therapy for osteoporosis: a systematic review and position statement by ECTS. Bone 2017; 105: 11–17
11. Reid IR et al. Bone loss after denosumab: only partial protection with zoledronate. Calcif Tissue Int 2017; 101: 371–374 Horne AM et.al. Bone loss after romosozumab/denosumab: effects of bisphosphonates. Calcif Tissue Int 2018; 103: 55–61
12. Czerwiński E,. Osieleniec J., Berwecka M. Osteoprooza oraz ryzyko złamań.Vademecum geriatrii dla lekarza praktyka. T. 2, 2017. - S. 79-89
13. Leder BZ, et. al. Denosumab and teriparatide transitions in postmenopausal osteoporosis (the DATA-Switch study): extension of a randomised controlled trial.Lancet. 2015 Sep 19;386(9999):1147-55.
14. Leder BZ. Optimizing Sequential and Combined Anabolic and Antiresorptive Osteoporosis Therapy.JBMR Plus. 2018 Feb 27;2(2):62-68.
15. Henry G Bone et al. ACTIVExtend: 24 Months of Alendronate After 18 Months of Abaloparatide or Placebo for Postmenopausal Osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Aug; 103(8): 2949–2957
16. Saag KG et al. Romosozumab or Alendronate for Fracture Prevention in Women with Osteoporosis.N Engl J Med. 2017 Oct 12;377(15):1417-1427.
17. Tsai JN et al. Teriparatide and denosumab, alone or combined, in women with postmenopausal osteoporosis: the DATA study randomised trial. Lancet. 2013 Jul 6;382(9886):50-6.