Tradycyjnie pierwszą grupą koncepcji tego rodzaju są teorie biologiczne, poszukujące źródła zaburzeń nastroju w nieprawidłowościach struktury i funkcji narządów i procesów fizjologicznych.
Obecnie przyjmuje się, że w niektórych przypadkach zaburzenie depresyjne jest uwarunkowane nieprawidłowościami biologicznymi. Dowody na rodzinne współwystępowanie zaburzeń nastroju wskazują na istnienie genetycznej podatności na zachorowanie, która, w zależności od przyjętej metodologii, wynosi od 33 do 50%. Należy przy tym pamiętać, że odziedziczona wrażliwość nie musi oznaczać zachorowania, a dodatkowe czynniki ryzyka o charakterze psychospołecznym (nieprawidłowe relacje, przewlekły stres czy doświadczenia traumatyczne) mogą zadecydować o pojawieniu się objawów. Duże znaczenie w tym procesie mają także indywidualne zdolności adaptacji do zmian czy kompetencje radzenia sobie ze stresem.
W literaturze przedmiotu zwraca się także uwagę na rolę czynników biochemicznych i neuroendokrynologicznych w patogenezie zaburzeń nastroju. Wystąpienie objawów może być częściowo rezultatem braków lub niedoborów hormonalnych oraz neuroprzekaźnikowych. Pośród najczęściej wymienianych hormonów, których nierównowaga może skutkować objawami depresyjnymi znajduje się kortyzol i hormon tyreotropowy. W odniesieniu do zaburzeń w obrębie neuroprzekaźników najczęściej wymienia się serotoninę, dopaminę i norepinefrynę.
Objawy depresyjne mogą być wynikiem nieprawidłowości mózgowych o charakterze strukturalnym i funkcjonalnym. Głównymi obszarami, których patologia może prowadzić do wystąpienia objawów depresyjnych są okolice przedczołowe lewej półkuli mózgu.
Identyfikacja czynników biologicznych odpowiedzialnych za wystąpienie zaburzeń nastroju ma szczególne znaczenie z punktu widzenia farmakoterapii depresji. Na przykład, jedną z grup substancji stosowaną w leczeniu objawów depresyjnych są inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny. Indywidualna odpowiedź na leczenie biologiczne może pomóc zwrotnie zweryfikować odpowiedź na pytania dotyczące źródła i mechanizmu zaburzenia.
